口服大环肽正悄然升温-Aozeal

01、口服大环肽正站上聚光灯下

"口服大环肽赛道迅速升温，背后有着相当清晰的驱动因素。"Pivotal Bioventure Capital 管理合伙人刘丹博士向笔者指出。

"近期引起市场关注的是口服环肽。其核心价值在于有望破解经典的'分子困境'。

传统小分子可口服给药，但往往缺乏足够的亲和力和特异性。大分子抗体具有很高的靶向精准度，却只能通过注射给药。口服大环肽旨在结合二者的优势，突破口服递送的物理屏障。"

此外，大环肽不仅是药物分子，还可作为递送载体。这种可拓展性极大拓宽了其应用场景，也为投资人开辟了更大的想象空间。

大环肽并非新概念。万古霉素、达托霉素等环肽类抗生素早已广泛应用于临床。进入 21 世纪以来，更多大环肽药物获批上市。例如，包括 Zilucoplan 在内的 C5 阻断大环肽，已成为自身免疫疾病的新一代疗法。

然而需要注意的是，此前获批的大环肽药物均为注射剂型。口服大环肽药物的开发长期以来被视为一项艰巨挑战。

大环肽分子量相对较大，且环状结构带来构象刚性，使其三维构象高度复杂，远超传统药物设计方法的计算与模拟能力。

"对于一个大环肽小分子而言，其尺寸和复杂度是典型小分子的四到五倍，放大生产可谓一项大胆的尝试。"Merck 首席化学总监 David Thaisrivongs 表示。

然而，近期的多个案例已证明口服大环肽的可行性。

近日，在美国心脏病学会（ACC）年会上，Merck 公布了口服大环肽 PCSK9 抑制剂 enlicitide（MK-0616）的最新 III 期临床数据。

结果显示，在已接受他汀治疗的患者中，enlicitide 使所谓"坏胆固醇"LDL-C 水平降低超过 64%，降幅远高于现有口服降脂药物所达到的水平。

这标志着 enlicitide 第三次 III 期试验取得成功。此前，它在杂合子家族性高胆固醇血症患者中实现了 58.2% 的 LDL-C 降幅，在更广泛的高危心血管人群中实现了 57.1% 的降幅。

2026 年 3 月 18 日，Johnson & Johnson 宣布，FDA 已批准 Icotyde（icotrokinra）用于治疗成人和 12 岁及以上、体重至少 40 公斤、适合接受系统治疗或光疗的中重度斑块状银屑病儿科患者。

这是一种口服 IL-23R 环肽拮抗剂。在此前的 III 期 ICONIC-LEAD 试验中，74% 的患者在第 24 周达到皮损几乎完全清除（IGA 0/1），近半数（46%）患者实现皮损完全清除（IGA 0）。

尽管临床前研究显示 Icotyde 的口服生物利用度仅为 0.1%–0.3%，但在未使用吸收促进剂的情况下，它仍能发挥明确的药理活性。

该化合物在血浆、胃肠道内容物和肝细胞中表现出高稳定性，蛋白结合率相对较低，约为 50%，可广泛分布于皮肤和关节等目标组织。首次人体试验中未观察到严重不良事件。

这两个案例证明，口服大环肽如今已具备商业可行性，无疑提振了整个行业赛道的信心。

02、口服生物利用度仍是主要挑战。

严格来说，口服大环肽的核心挑战尚未真正攻克。不少投资人认为，当前市场仍在为概念本身支付溢价。

刘丹表示："近期确实出现了一些积极信号，但问题远未解决。"

他认为，口服生物利用度是这一赛道最关键的指标。

"谁能将环肽的口服生物利用度稳定提升至 5% 以上，谁才能真正拿到进入这一领域的入场券。"

口服大环肽需要避免被胃酸和肠道酶降解，同时还要穿透肠上皮细胞进入血液循环——这是一个极具挑战的过程。此外，口服大环肽的吸收率低且呈非线性，难以维持稳定的血药浓度。

生物利用度过低会带来多重问题。其一，大部分药物被浪费，给生产成本带来巨大压力；其二，为提高吸收率而加大剂量，可能引发更严重的胃肠道副作用；此外，极低的生物利用度往往伴随较高的药代动力学变异，药物吸收在个体之间以及不同进食状态下差异很大，使疗效难以控制。

过去几年，GLP-1 药物主导了行业的关注。随着 Novo Nordisk 的口服 Wegovy 以及 Eli Lilly 的小分子 GLP-1 受体激动剂 Orforglipron 上市，减肥药的竞争正式进入口服时代。

数据显示，目前全球在研的新型口服小分子 GLP-1 药物共有 84 个，其中 52 个已进入临床阶段。在如此激烈的竞争中，对多肽口服生物利用度的要求也被推升至更高标准，为口服大环肽的开发积累了宝贵经验。

根据 Novo Nordisk 的数据，口服司美格鲁肽片剂的生物利用度仅为 0.4%–1%。作为非肽类分子，Orforglipron 的生物利用度要高得多，约为 30%–40%。

2025 年 11 月，歌礼制药（Ascletis Pharma）宣布，利用其多肽口服递送增强技术（POTENT）开发的 ASC37 口服片剂，在头对头非人灵长类（NHP）研究中实现了平均绝对口服生物利用度 4.2%。

总体而言，口服生物利用度仍是环肽尚未攻克的难题，目前没有成熟方案。大多数临床前数据亮眼的候选药物仍停留在动物试验阶段。

刘丹还表示，他尚未见到任何能够系统性解决这一问题的平台技术。

"例如，即便某家公司成功将单个管线候选药物的口服生物利用度提升至 5% 以上，这种能力也无法直接迁移到另一条管线并保证得到相同结果。目前，多数公司的数据仍局限于单个分子候选药物的优化，距离形成通用、可扩展的平台还很远。即便如此，这一领域的每一家参与者都在为这个目标努力。"

03、AI 成为核心押注方向

尽管生物利用度是核心指标，但鉴于目前尚无企业给出完整解决方案，从投资角度看，仍无法依据确定的成果来筛选投资标的。

"没有人能够稳定、成熟地做到这一点。如果以稳定实现 5% 以上口服生物利用度作为标准来筛选，没有一家公司能够达标。"一位投资人评论道。

既然投资人真正想看到的东西尚不可得，他们只能退而求其次，采用另一套逻辑。

"投资人只能退而求其次：考察一个团队是否有环肽开发的既往经验、是否在多肽药物研究方面积累了专业能力，或者是否通过 AI 设计在该领域建立了扎实的分析能力和数据储备。"上述投资人表示。

刘丹认同这一观点。他指出，当前的投资决策在很大程度上依赖工具和经验来判断。

"既然大家希望看到的结果——尤其是临床数据——尚未出现，投资人只能评估哪些公司拥有有力的技术工具、哪些团队具有长期深耕于这一领域的经验。目前多数投资人正是基于这一逻辑做出判断。"

过去，大环肽的筛选与优化主要依赖高通量实验，存在周期长、成本高、失败率高等问题。

AI 的出现为行业带来了新的可能：可利用 AI 设计肽链组合与空间构象，并预测其口服吸收特性。因此，AI 辅助的设计与开发已成为口服大环肽赛道的重要焦点。

例如，如前所述，元思肽（YuanSi Peptide）的 Synova 平台整合了 AI、数据科学和高通量筛选，旨在发现兼具生物药特异性与小分子成药特性的大环肽药物。

2025 年 3 月，AstraZeneca 与元思肽达成战略合作，共同开发用于慢性疾病的首创（first-in-class）大环肽药物，并授予 AstraZeneca 使用 Synova 技术平台的权利。

根据协议条款，AstraZeneca 将支付 7500 万美元首付款及近期里程碑付款，以及最高总计 34 亿美元的研发与商业化里程碑付款，并按全球销售额支付分级特许权使用费。此外，AstraZeneca 还将对元思肽进行股权投资。该公司还计划通过这一合作扩建其北京研发中心。

UNP 也获得了多家跨国药企的青睐。2024 年，UNP 与 Merck 达成 2.2 亿美元的合作。今年 2 月，Novartis 以 1 亿美元首付款、总交易额超过 17 亿美元获得其 AI 驱动的大环肽发现平台的使用权，共同开发心血管疾病治疗药物。

UNP 的一体化发现引擎将 AI 引导的分子设计、大规模并行合成与直接生物筛选相结合，能够快速生成强效且高选择性的、适用于口服和注射给药途径的大环化合物。

据 UNP 介绍，该平台通过持续的大环优化循环，将数字化技术与湿实验技术整合起来，每一轮循环都快速迭代，朝着更具成药性的大环肽分子推进。

刘丹认为，尽管目前还没有公司真正利用 AI 专门攻克口服生物利用度这一核心挑战，但多一件工具总值得一试。

"许多风险投资人愿意为这一工具下注。在药物研发中，任何能够提升效率、降低试错成本的新方法都会吸引机构投资。我对这一方向也抱有积极预期。"

04、结语

每一种新药物模态的成熟，都经历了从广泛质疑到初步验证、再到被行业普遍接受的漫长过程。单克隆抗体、双特异性抗体和 ADC 皆是如此。如今，口服大环肽正站在同样的拐点上。

跨国药企已以雄厚资金锁定技术平台授权，临床数据也初步验证了其基本概念。然而，距离真正的技术成熟仍有很长的路要走。

当前口服大环肽的热潮究竟是泡沫，还是真正的起点？只有时间和数据能给出答案。